11月 CNS文獻精選
1 Cell 突觸多樣性的蛋白質組學特征
2 Nature 免疫多肽組學研究發現新型CAR-T療法
3 Nature 單細胞與空間轉錄組解析促進胰腺癌進展的IL-1β+亞型巨噬細胞
4 Nature 單細胞轉錄組學追蹤胚胎發育過程
5 Nature 酵母蛋白質的社交網絡全景圖
6 Nature Communications 蛋白組學研究發現多發性硬化癥的生物標志物
突觸多樣性的蛋白質組學特征
The proteomic landscape of synaptic diversity across brain regions and cell types
神經元突觸由不同的蛋白質參與組成，這些蛋白質組合決定了突觸的特異性、功能及可塑性，然而，突觸蛋白質組的多樣性在很大程度上仍未被探索。德國馬克斯·普朗克腦研究所的Erin M. Schuman研究團隊從7個不同的轉基因小鼠系中制備了具有熒光標記的突觸前末梢的突觸小體，結合熒光激活突觸體分選技術對5個不同腦區進行顯微解剖，共發現了1800多種突觸蛋白質，并鑒定出這些蛋白質形成的18種突觸類型，通過相關網絡分析揭示了興奮性和抑制性蛋白群落。研究者們創建了網絡交互工具，用于查詢特定突觸類型中某種蛋白質的豐度和相關功能，并描述了紋狀體多巴胺能神經突觸和皮質GABA能神經突觸三種亞型的蛋白質組學特征，并強調了這些突觸蛋白質之間的功能差異。
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免疫多肽組學研究發現新型CAR-T療法
Targeting of intracellular oncoproteins with peptide-centric CARs
嵌合抗原受體（CAR）T細胞療法，在白血病以及部分實體瘤治療中表現出突出的效果。但大多數致癌因子為細胞內蛋白，其免疫治療靶點只能依賴由個體人類白細胞抗原所呈遞的突變肽（新抗原）。然而，大多數癌癥的突變負荷很小，不足以產生基于新抗原療法的特異性響應。神經母細胞瘤的發生主要由于表觀遺傳轉錄失調所致，其突變很少。來自賓夕法尼亞大學醫學院的John M. Maris以及紐約大學醫學院的Mark Yarmarkovich等研究人員篩選鑒定了源自非突變型腫瘤蛋白的特異性抗原，并以此構建了以多肽為中心，基于scFV的新型工程化CAR T細胞。并通過體外以及體內實驗證明了其高效清除的神經母癌細胞的效果，為靶向細胞內癌蛋白的免疫治療提供了一種新思路。
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單細胞與空間轉錄組解析促進胰腺癌進展的IL-1β+亞型巨噬細胞
IL-1β+ macrophages fuel pathogenic inflammation in pancreatic cancer
胰腺導管腺癌（PDAC）是一種對治療具有高耐藥性的致死性疾病。炎癥和免疫調節信號在胰腺腫瘤微環境中共存，導致修復失調和細胞毒性反應。腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）是免疫腫瘤學的相關靶點，在PDAC中起關鍵作用。來自意大利圣拉斐爾科學研究所的Nicoletta Caronni和Renato Ostuni研究團隊利用單細胞和空間基因組學，揭示巨噬細胞在胰腺癌中的重要作用。該項研究發現了在PDAC早期，前列腺素E2(PGE2)和腫瘤壞死因子(TNF)協同誘導炎性巨噬細胞亞群IL-1β+TAMs的產生。作者進一步研究了IL-1β+ TAMs的空間組學特征與PDAC細胞亞群的炎癥重編程和致病性之間的相關性，最終發現，通過阻斷PGE2或IL-1β活性可引發TAMs重編程并拮抗腫瘤細胞的內源和外源性炎癥，從而在體內控制PDAC。因此，靶向PGE2-IL-1β可能為胰腺癌免疫動力學重編程提供預防或治療新策略。
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單細胞轉錄組學追蹤胚胎發育過程
Embryo-scale reverse genetics at single-cell resolution
單細胞轉錄組學技術的成熟促進了從整個胚胎生成全面的細胞圖譜。然而，這些數據大多是從野生型胚胎中收集的，沒有對發育過程中的潛在變異進行評估。來自華盛頓大學的David Kimelman和Cole Trapnell研究團隊通過單細胞RNA測序評估發育中的斑馬魚模型，累計獲得了來自1812個單獨解析發育中斑馬魚胚胎的單細胞轉錄組數據，包括320萬個細胞、19個時間點及23個遺傳干擾。該研究的高度重復性 (每種條件8個或更多胚胎)使研究者能夠估計整個生物體內細胞類型豐度的變化，并檢測相對于野生型胚胎的擾動依賴偏差。該方法對罕見的細胞類型很敏感，解決了占胚胎比例不到1%的腦神經節神經元的發育軌跡和遺傳依賴性。此外，通過對單個突變體的時間序列分析鑒定了一組與脊索鞘細胞具有驚人相似轉錄組的短軸獨立細胞，提示了關于頭骨早期起源的新假設。作者預計，來自大量個體胚胎標準化收集高分辨率單細胞數據將有助于獲取斑馬魚的遺傳依賴性細胞圖譜，同時也解決了包括個體表型多樣性的細胞和轉錄可塑性在內的發育遺傳學中長期存在的挑戰。
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酵母蛋白質的社交網絡全景圖
The social and structural architecture of the yeast protein interactome
細胞功能是由蛋白質-蛋白質相互作用介導的，繪制相互作用組提供了對生物系統的基本見解。與質譜聯用的親和純化是這類研究的理想工具，但很難識別低拷貝數復合物、膜復合物和被蛋白質標記破壞的復合物。來自德國馬克斯普朗克生化研究所的Mattias Mann團隊開發了一種高靈敏度、高通量方法，使用親和純化質譜（AP-MS）方法，結合定量的二維分析策略，全面地繪制了釀酒酵母的相互作用組。通過分析4000+種酵母蛋白的互作蛋白，解析了由3927個蛋白質組成的高度結構化的網絡，通過31004個相互作用連接在一起，與現有的相互作用組圖相比，蛋白質數量增加了一倍，可靠的相互作用數量增加了兩倍。由此產生的網絡高連通性反映在酵母蛋白之間的平均最短路徑為4.2，這與Facebook人類社交關系的4.7路徑長度非常相似。
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蛋白組學揭示多發性硬化癥的生物標志物
Proteomics reveal biomarkers for diagnosis, disease activity and long-term disability outcomes in multiple sclerosis
敏感可靠的蛋白質生物標志物可用于預測多發性硬化癥(MS)的疾病發展軌跡和個性化治療策略。來自瑞典Link?ping大學的Mika Gustafsson等研究學者使用高度敏感的鄰位延伸分析技術（PEA）結合下一代測序對143名早期MS患者和43名健康對照者的腦脊液(CSF)與血漿中的1463 種蛋白質進行定量檢測。通過長時間跟蹤隨訪，研究人員發現腦脊液中較低水平的神經絲輕鏈（NfL）在預測采樣后兩年無疾病活動方面具有優勢(AUC = 0.77)，進一步確定了能夠一致預測短期和長期疾病進展的11 種CSF 蛋白（CXCL13、LTA、FCN2、ICAM3、LY9、SLAMF7、TYMP、CHI3L1、FYB1、TNFRSF1B和NfL）的組合，根據標準化的年齡相關MS 嚴重程度評分(AUC = 0.90)，預測殘疾惡化的嚴重程度。這些蛋白的鑒定可能有助于闡明發病過程，有助于MS患者的治療策略的制定。
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